Este hallazgo, recogido en sendos estudios publicados este jueves en la revista ‘Science’, anula décadas de sabiduría convencional sobre el parásito de la malaria, del género 'Plasmodium', y aumenta la posibilidad de nuevos tratamientos para la enfermedad en los próximos años.

La malaria es una de las principales causas de muerte en muchas naciones tropicales de África, particularmente entre los niños pequeños, que en 2018 representaron el 67% de las muertes por esta enfermedad.

El parásito de la malaria es transmitido por los mosquitos hembra 'Anopheles', que pican principalmente entre el anochecer y el amanecer. Durante una etapa de infección en el huésped humano, las crías sucesivas crecen dentro de los glóbulos rojos y los destruyen, liberando parásitos hijos ('merozoitos') que continúan el ciclo al invadir otros glóbulos rojos. Los parásitos en la etapa sanguínea son los que causan los síntomas de la malaria.

Cuando una persona contrae la malaria, se realiza una danza rítmica dentro de su cuerpo. Los signos reveladores de la enfermedad (fiebres cíclicas y escalofríos) son causados por sucesivas crías de parásitos que se multiplican en sincronía dentro de los glóbulos rojos y luego estallan al unísono cada pocos días.

Los relojes circadianos, que controlan el metabolismo a un ritmo diario, son importantes en prácticamente todos los seres vivos, desde bacterias hasta plantas y animales. Pero poco se sabe sobre el papel de los ritmos diarios en los parásitos, que también tienen que lidiar con los relojes de sus anfitriones.

CICLO CELULAR

En la malaria, los parásitos crecen dentro de los glóbulos rojos del huésped y los destruyen, provocando fiebres y otros síntomas. Los médicos han notado durante mucho tiempo que estas fiebres son rítmicas, recurrentes cada 24, 48 o 72 horas, dependiendo de la especie de 'Plasmodium'. Pero los científicos han asumido que el parásito simplemente sigue el ritmo de 24 horas de su huésped.

Una de las investigaciones publicadas en ‘Science’ indica que hay ritmos en los niveles de actividad genética del parásito que no dependen de las señales de tiempo del huésped, sino que se coordinan desde dentro de 'Plasmodium'.

Los resultados indican que el parásito que ocasiona la malaria tiene su propia maquinaria de cronometraje, un metrónomo interno que funciona por sí solo y hace que miles de genes de 'Plasmodium' aumenten y disminuyan a intervalos regulares. "La malaria tiene todas las firmas moleculares de un reloj", apunta Steven Haase, profesor de biología en la Universidad Duke (Estados Unidos) y autor principal de uno de los estudios.

Los investigadores saben desde hace tiempo que los millones de 'Plasmodium' causantes de la malaria dentro del cuerpo de una persona infectada se mueven a la vez a través de su ciclo celular. Invaden los glóbulos rojos, proliferan y brotan en ondas sincrónicas, liberando nuevos parásitos que asaltan otros glóbulos rojos, y el ciclo se repite. Pero si esos organismos coordinaban activamente su propio horario o simplemente respondían a los ritmos circadianos diarios de su huésped humano era un misterio.

CUATRO CEPAS

El equipo encabezado por Haase cultivó cuatro cepas del parásito 'Plasmodium falciparum' en glóbulos rojos humanos en un laboratorio, donde se aislaron de las fluctuaciones diarias en la temperatura corporal de su huésped, los niveles de melatonina y otros ritmos corporales.

Junto con colegas del Instituto de Investigación del Ejército Walter Reed, la Universidad Atlántica de Florida y la Universidad Estatal de Montana (Estados Unidos), el equipo extrajo el ARN de los parásitos cada tres horas durante tres días, y observó cuándo se activó cada gen y cuál era su nivel de expresión.

Los investigadores señalan que, incluso sin pistas de un huésped, todos los parásitos dentro de una cepa dada se mantuvieron al día. Aproximadamente el 90% de los genes que examinaron parecen estar controlados por un reloj, subiendo y bajando de manera predecible, y con una secuencia que se repite una y otra vez.

Los análisis muestran que el reloj de la malaria mantiene el tiempo como los relojes biológicos que controlan los ciclos de sueño, el metabolismo y otros ritmos circadianos en humanos y otros animales, según Francis Motta, profesor de la Universidad Atlántica de Florida y coautor del artículo.

RITMOS CIRCADIANOS

Los hallazgos de este equipo están respaldados por otro estudio en ratones infectados con malaria. Este trabajo está dirigido Joseph Takahashi, experto en ritmos circadianos e investigador del Instituto Médico Howard Hughes (Estados Unidos).

Takahashi, que descubrió la base genética de los relojes circadianos de los mamíferos en la década de 1990, sospechaba que el parásito podría establecer su propio ritmo. Él y la investigadora Filipa Rijo-Ferreira encontraron en 2017 que el parásito que causa la enfermedad del sueño tiene su propio ritmo circadiano. Al año siguiente informaron de que el parásito cambia el reloj circadiano de su huésped, haciendo que las personas duerman durante el día en lugar de por la noche.

Rijo-Ferreira apunta que la idea de que los parásitos tienen relojes internos "explotó en su imaginación. Hasta entonces, nadie había documentado tal mecanismo en un parásito. Después de ello, la malaria, con sus fiebres cíclicas, parecía el siguiente objetivo a investigar.

Takahashi y Rijo-Ferreira realizaron experimentos con ratones y una especie de parásito de la malaria que los infecta: 'Plasmodium chabaudi'. Primero, demostraron que el ritmo del parásito persiste en la oscuridad constante e independientemente de la alimentación del huésped, con 4.000 de los aproximadamente 5.000 genes del parásito ciclando en sus niveles de actividad. Luego demostraron que el parásito puede cambiar su ritmo diario y que su ritmo persiste incluso en ratones genéticamente alterados para no tener ritmo propio.

Haase y Takahashi descubrieron por casualidad que estaban trabajando en la misma pregunta utilizando diferentes especies de parásitos de la malaria, y se coordinaron para publicar sus hallazgos juntos.

Actualmente, no hay medicamentos que se dirijan al reloj circadiano del parásito que causa la malaria, pero la idea gana terreno, si bien Takahashi precisa que "la eficacia de diferentes medicamentos varía con la hora del día". Por ejemplo, algunos fármacos para reducir el colesterol se toman al final del día para que funcionen mejor con nuestros ritmos circadianos, ya que el colesterol se produce principalmente por la noche.