Los inhibidores del punto de control inmune son un tratamiento de inmunoterapia que está demostrando eficacia para controlar algunos tumores de pulmón y melanoma. Se calcula que entre un 30 y un 40% de los tumores. Estos dos tipos de cáncer, junto con el de mama, tienen una gran tendencia a generar metástasis cerebrales.

"El problema es que estas nuevas lesiones pueden ser muy distintas del tumor primario y comportarse de una manera diferente ante los tratamientos de inmunoterapia. La ubicación anatómica de estas lesiones limita el acceso al material tumoral para caracterizar el fenotipo inmunológico y nosotros nos planteamos si era posible lograr esto con el análisis del líquido cefalorraquídeo", explica el doctor Joan Seoane.

La presencia de células T en tumores es un marcador que puede dar información sobre si el tumor es susceptible de responder a un tratamiento con inmunoterapia. Con este estudio se pretendía analizar si con un método no invasivo, como el análisis del líquido cefalorraquídeo, se podría detectar este marcador sin necesidad de realizar una biopsia del tumor en el cerebro.

El doctor Seoane y su equipo analizaron las muestras de 48 pacientes con metástasis cerebrales, que fueron obtenidas tanto en el Hospital Universitario Vall d’Hebron gracias a la participación del Servicio de Neurocirugía, como en el Hospital Clínic de Barcelona. En esta ocasión lo que se analizó fueron las células del sistema inmune que se encontraban en las metástasis cerebrales. En paralelo, se analizaron las células del sistema inmune presentes en el líquido cefalorraquídeo.

"Necesitábamos saber qué tipos de células había en el líquido cefalorraquídeo y compararlas con las obtenidas de las lesiones metastásicas. Si los resultados eran similares, significaba que habíamos desarrollado un método no invasivo que nos permitiría predecir la respuesta a los tratamientos de inmunoterapia", apuntó Seoane.

AVANCE ESENCIAL

De esta forma se realizó un estudio de todas las células del sistema inmune que se encontraban tanto en las lesiones cerebrales como en el líquido cefalorraquídeo obtenido en diferentes momentos del tratamiento. En la realización de este trabajo resultó fundamental la colaboración con el grupo Genómica de Células Individuales del CNAG-CRG liderado por Holger Heyn, donde se aplicó la tecnología de última generación scRNA-seq para realizar la secuenciación transcriptómica individualizada de unas 6.000 células.

"La secuenciación transcriptómica individualizada proporciona una alta resolución sin precedentes para la detección y el seguimiento de varios tipos de enfermedades. La identificación de los clones de células T tanto en la metástasis como en la biopsia líquida es de particular interés. Demostramos que la secuenciación del receptor de células T proporciona un código de barras celular que puede evaluarse fuera del tumor, lo que abre nuevas vías para la detección del cáncer de forma más sistemática", explicó Holger Heyn, jefe de grupo en el CNAG-CRG y coautor del estudio.

"Pudimos comprobar de esta forma que las células del sistema inmune obtenidas de las muestras de líquido cefalorraquídeo eran muy parecidas a las células del sistema inmune obtenidas de las lesiones del tumor cerebral", señaló el doctor Seoane, quien añade que así se demostraba que esta nueva biopsia líquida sería una herramienta válida para guiar en la toma de decisiones sobre los tratamientos de inmunoterapia en este tipo de pacientes.

Además, a través de la secuencia de los receptores de las células T, hemos podido ver, con el análisis del líquido cefalorraquídeo, cuáles son las células T que reconocen el tumor y cuáles son las que están actuando en función del tratamiento.

"Cada una de las células del sistema inmune tiene una secuencia única que reconoce un antígeno tumoral concreto. Cuando esto sucede se activan y comienzan a proliferar. En nuestros análisis hemos podido ver esa secuencia única en varias células, lo que indicaría esta proliferación y ayudaría a entender la evolución de la enfermedad en diferentes momentos", concluyó Seoane.