Gilead Sciences anunció este lunes datos de tres análisis retrospectivos sobre el tratamiento en vida real de pacientes hospitalizados con Covid-19, que se suman al conjunto de datos sobre mortalidad y reducción del alta hospitalaria ya disponibles en pacientes tratados con Veklury® (remdesivir).

En los tres análisis, presentados en el World Microbe Forum (WMF) celebrado esta semana, se observó que, en la muestra general de pacientes, aquellos que recibieron el tratamiento con Veklury tuvieron un riesgo de mortalidad significativamente menor en comparación con los de los brazos control. Además, se identificó una reducción de la mortalidad en todo el espectro de pacientes con necesidades de oxígeno suplementario.

Los resultados se observaron sistemáticamente en diferentes períodos de tiempo durante el transcurso de la pandemia y en diferentes zonas geográficas. En dos de los estudios también se observó que los pacientes que recibieron Veklury tenían una probabilidad significativamente mayor de recibir el alta hospitalaria hasta el día 28.

Los tres análisis de datos en vida real presentados en el WMF incluyen a un total de 98.654 pacientes hospitalizados con Covid-19. Dos de estos análisis retrospectivos reflejan las tendencias de tratamiento y los resultados de las cohortes de Estados Unidos, HealthVerity y Premier Healthcare.

Un tercer análisis comparó los resultados clínicos de los pacientes que recibieron un ciclo de tratamiento de 10 días de Veklury en la fase de extensión del estudio global y abierto SIMPLE-Severe con los pacientes que recibieron tratamiento estándar en un estudio de cohorte longitudinal retrospectivo en vida real.

Los tres análisis emplearon criterios de valoración previamente establecidos y buenas prácticas metodológicas, incluyendo modelos de emparejamiento y ponderación, así como análisis de sensibilidad, y se llevaron a cabo en colaboración con expertos independientes en la investigación de la efectividad comparativa en vida real. Las evidencias en vida real (RWE) de Veklury de otras fuentes están en curso y pueden variar en sus resultados o conclusiones.

En el ensayo clínico doble ciego controlado con placebo (ACTT-1) de pacientes hospitalizados con Covid-19, se observó una tendencia hacia una reducción de la mortalidad en el día 29 (11% frente a 15%, HR: 0,73, CI del 95%: 0,52 a 1,03) en pacientes tratados con Veklury (n = 541) en comparación con los que recibieron placebo (n = 521) en la muestra total del estudio; este resultado no fue estadísticamente significativo.

Dado el rango de gravedad de la enfermedad en la muestra del estudio, se realizó un análisis ‘post-hoc’ sin ajuste para múltiples pruebas con el fin de determinar si había diferencias en la mortalidad según el estado clínico inicial de los pacientes.

En este análisis, los pacientes que necesitaban oxígeno de bajo flujo al inicio y que recibieron Veklury lograron una reducción estadísticamente significativa del 70 % en la mortalidad el día 29 (4% frente a 13%; HR: 0,30; CI del 95%: 0,14 a 0,64).

La diferencia en la mortalidad en otros subgrupos basada en el estado clínico inicial no fue estadísticamente significativa. El efecto sobre la mortalidad observado en otros estudios publicados ha variado, tanto por el resultado como por el método de análisis, según señaló Gilead en un comunicado.

ENSAYOS ALEATORIZADOS

Aunque los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) siguen siendo la mejor herramienta para evaluar la eficacia y la seguridad de un medicamento, la evidencia “en vida real” (“real-world” evidence, RWE, por sus siglas en inglés) proporcionan datos importantes sobre el uso de un tratamiento en la práctica clínica que pueden complementar los datos de los ECA. Estos análisis adquieren una mayor importancia durante una pandemia en la que el manejo clínico de una enfermedad sigue evolucionando y puede cambiar más rápido que al inicio de nuevos ensayos clínicos, y donde el personal sanitario de primera línea necesita de RWE que guíen y refuercen las decisiones de tratamiento en cada momento.

En España Veklury está indicado para el tratamiento de la enfermedad por Covid-19 en adultos y adolescentes (de 12 años y mayores con un peso corporal de al menos 40 kg) con neumonía que requieren oxígeno suplementario (oxígeno de alto o bajo flujo u otra ventilación no invasiva al inicio del tratamiento). Veklury está contraindicado en pacientes que son alérgicos a Veklury o a cualquiera de sus componentes.

Este análisis comparativo retrospectivo de datos en vida real de la cohorte HealthVerity en Estados Unidos, y realizado en colaboración con Aetion, evaluó la mortalidad y la probabilidad de alta de los pacientes hospitalizados con Covid-19 que fueron tratados con Veklury (n=24.856) frente a los del brazo control (n=24.856) entre el 1 de mayo de 2020 y el 3 de mayo de 2021.

Los pacientes del brazo control se equipararon 1:1 con los pacientes tratados con Veklury en base a un conjunto de factores de riesgo como la fecha de ingreso, el número de días transcurridos desde el ingreso hasta el inicio de Veklury, la edad, el sexo, la necesidad de oxígeno suplementario inicial y el uso de corticosteroides.

Se aplicó un ajuste de emparejamiento por puntuación de propensión 1:1 para establecer grupos comparables en función de las características clínicas y demográficas basales, las comorbilidades y la medicación concomitante. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la defunción.

Este análisis descubrió que, en la población general, los pacientes que recibían Veklury tenían un riesgo de mortalidad estadísticamente significativo del 23 % menor en comparación con los del brazo control (HR:0,77; CI del 95%:0,73 a 0,81), independientemente de la necesidad de oxígeno inicial.

En general, se observó una probabilidad significativamente mayor de recibir el alta hasta el día 28 en los pacientes que completaron un ciclo completo de cinco días de Veklury en comparación con los del brazo control (HR:1,19; CI del 95%:1,14 a 1,25); al estratificar, este resultado se mantuvo en los pacientes con menores necesidades de bajo flujo de oxígeno al inicio.

Por su parte, el análisis comparativo retrospectivo en vida real de los datos de la base de datos de Premier Healthcare evaluó la mortalidad de los pacientes hospitalizados que fueron tratados con Veklury (n=28.855) frente a los pacientes emparejados que no fueron tratados con Veklury (n=16.687) entre agosto y noviembre de 2020.

El análisis incluyó a pacientes adultos hospitalizados que fueron tratados con Veklury dentro de los dos primeros días de hospitalización con aquellos que no fueron tratados con Veklury durante su hospitalización. Los pacientes fueron emparejados en función del nivel de oxigenación basal, del hospital, dentro de un período de admisión hospitalaria de dos meses, y todos permanecieron ingresados durante un mínimo de tres días después de iniciar el tratamiento. El criterio de valoración principal fue el tiempo hasta la defunción.

En este análisis, los pacientes en general que fueron tratados con Veklury tuvieron un riesgo significativamente menor de mortalidad tanto en el día 14 (HR:0,76, 95% CI:0,70 a 0,83, p<0,0001) como en el día 28 (HR:0,89, 95% CI:0,82 a 0,96, p=0,003) en comparación con los pacientes que no recibieron Veklury. Los pacientes que no recibían oxígeno (HR:0,69, 95%, CI:0,57 a 0,83, p<0,001), oxígeno de bajo flujo (HR:0,68, 95%, CI:0,60 a 0,77, p<0,0001) o ventilación mecánica invasiva/ECMO (HR:0,70, 95%, CI:0,58 a 0,84, p=0,0001) al inicio y fueron tratados con Veklury tuvieron un riesgo significativamente menor de mortalidad a los 14 días.

También se observó una reducción significativa de la mortalidad a los 28 días para estos mismos grupos de pacientes, sin oxígeno (HR:0,80, 95%, CI:0,68 a 0,94, p=0,007), oxígeno de bajo flujo (HR:0,77, 95%, CI:0,68 a 0,86, p<0,0001) o ventilación mecánica invasiva/ECMO (HR:0,81, 95%, CI:0,69 a 0,94, p=0,007). Los pacientes con oxígeno de alto flujo al inicio que recibieron Veklury también tuvieron una mortalidad significativamente menor a los 14 días (HR: 0,81; IC del 95%: 0,70 a 0,93; p=0,0043); a los 28 días, la diferencia en la mortalidad de los pacientes que recibieron oxígeno de alto flujo al inicio no fue estadísticamente significativa (HR: 0,97; IC del 95%: 0,84 a 1,11; p=0,646).

Finalmente, el SIMPLE-Severe fue un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico, de fase III en pacientes adultos hospitalizados con Covid-19 grave (saturación de oxígeno del 94% o menos en aire ambiental, o recibiendo oxígeno suplementario y evidencia radiológica de neumonía); estos resultados se han presentado previamente.

Dado que el objetivo primario del estudio era evaluar las pautas de dosificación de cinco y diez días de Veklury, la fase inicial del estudio no incluyó un brazo de comparación del tratamiento estándar.

El análisis retrospectivo de datos de vida real presentado en el WMF comparó los resultados de mortalidad de los pacientes hospitalizados con Covid-19 que recibieron Veklury en la fase de extensión abierta del estudio SIMPLE-Severe (n=1.974) frente a los pacientes, emparejados por puntuación de propensión, de una cohorte longitudinal retrospectiva en vida real de pacientes hospitalizados con COVID-19 que no fueron tratados con Veklury (n=1.426).

Se utilizó el emparejamiento por puntuación de propensión para garantizar la coherencia de los datos demográficos de referencia, la región, las características clínicas, la medicación concomitante y las comorbilidades. El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido hasta la defunción por cualquier causa.

MENOR RIESGO DE MORTALIDAD

En este análisis se observó que, en la población general, el tratamiento con Veklury se asoció con un menor riesgo de mortalidad estadísticamente significativo del 54% a los 28 días en comparación con los no tratados con Veklury, independientemente de los requisitos de oxígeno iniciales del paciente (HR: 0,46; CI del 95%: 0,39 a 0,54; p<0,001).

Los pacientes que completaron un ciclo completo de 10 días de Veklury tuvieron un tiempo significativamente menor hasta el alta a los 28 días en comparación con los que no recibieron Veklury (HR:1,64, CI del 95%:1,43 a 1,87, p<0,001); el resultado del tiempo hasta el alta no fue significativo para los pacientes que recibían ventilación mecánica invasiva o ECMO al inicio (HR:0,92, CI del 95%:0,62 a 1,36, p=0,68).

Por su parte, el ensayo clínico global, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo ACTT-1i (NTC04280705), promovido por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), evaluó la eficacia y la seguridad de un curso de tratamiento de 10 días de Veklury frente a un placebo en 1.063 pacientes adultos hospitalizados con COVID-19 leve, moderado o grave que también recibían tratamiento con el estándar de manejo.

El objetivo primario de evaluación fue el tiempo de recuperación fue en los 29 días posteriores a la aleatorización; la mortalidad global fue un criterio de valoración secundario previamente establecido. Los resultados del estudio y los datos de mortalidad adicionales de un análisis post-hoc se publicaron en ‘The New England Journal of Medicine’ el pasado 8 de octubre de 2020. Estos resultados se han presentado anteriormente.