Es la primera vez que se describe una quinasa con esta doble capacidad, lo que abre un nuevo paradigma en la biología del cáncer. El mecanismo biológico identificado funciona como si un coche no solo utilizara gasolina, sino que además pudiera aprovechar los gases del escape para seguir avanzando. El hallazgo, publicado en 'Nature Communications', revela "un comportamiento inédito que ayuda a explicar la agresividad y la persistencia de determinados tumores".

El trabajo identifica que la proteína oncogénica Ccdc6-RET, descubierta hace más de tres décadas, puede activarse a sí misma sin necesidad de otras proteínas y hacerlo, además, a una velocidad mucho mayor que su versión normal. La clave está en su capacidad para utilizar tanto el ATP (adenosín trifosfato), la molécula que almacena y aporta energía para casi todos los procesos celulares, como el ADP (adenosín difosfato), que es lo que queda cuando el ATP ya ha liberado parte de esa energía y que, hasta esta investigación, se consideraba un producto residual del proceso energético celular.

TUMORES QUE ESCAPAN A LAS TERAPIAS

Desde el punto de vista clínico, este comportamiento tiene implicaciones directas. La capacidad de reutilizar energía permite a las células tumorales seguir activas incluso en entornos con escasos recursos, como ocurre en tumores avanzados o sometidos a tratamiento. Esto las hace más resistentes y adaptables, capaces de mantener su crecimiento en condiciones adversas y, potencialmente, de escapar a terapias dirigidas. En consecuencia, los tratamientos actuales contra las fusiones del gen RET podrían no ser completamente eficaces si no tienen en cuenta este doble mecanismo de activación.

El gen RET produce una proteína quinasa que actúa como un interruptor encargado de activar señales de crecimiento celular; cuando este gen se fusiona de forma anómala, ese interruptor queda permanentemente encendido y favorece el desarrollo del tumor. Los tratamientos actuales tratan de apagarlo bloqueando su actividad mediante fármacos dirigidos. Sin embargo, el estudio revela un problema relevante: estos tratamientos están diseñados para inhibir un único modo de activación (basado en el ATP), pero la proteína también puede activarse utilizando ADP y, además, hacerlo de forma más rápida y autónoma.

En la práctica, esto implica que "el fármaco puede bloquear una vía, mientras la proteína sigue funcionando por otra, lo que puede hacer que algunos tumores respondan peor o desarrollen resistencia". Esto obliga a "replantear los tratamientos para que bloqueen ambos mecanismos de activación", no solo el clásico, si se quiere mejorar su eficacia.

DISEÑAR FÁRMACOS MÁS EFICACES

El estudio, liderado por Iván Plaza y con Ana Martín-Hurtado como primera autora, desentraña además la estructura tridimensional de la proteína Ccdc6-RET mediante técnicas de biología estructural e inteligencia artificial (IA). Estos investigadores observaron que, a diferencia de la proteína RET normal (que se activa de forma progresiva), esta proteína de fusión "activa todos sus componentes de manera simultánea, lo que acelera el proceso oncogénico".

Este conocimiento abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas más precisas, orientadas a bloquear no solo la vía clásica de activación, sino también su capacidad de reutilizar energía. Según los autores, comprender en detalle este mecanismo será clave para diseñar fármacos más eficaces frente a tumores que dependen de esta proteína, especialmente en cáncer de tiroides y adenocarcinoma pulmonar.

En síntesis, el estudio sugiere que esta proteína puede aprovechar ese ADP gracias a la formación de “condensados” celulares, pequeñas estructuras donde se concentran moléculas y que facilitan su activación.

Además, según las conclusiones del 'paper', este mecanismo "no sería exclusivo, sino parte de una estrategia adaptativa de las células tumorales para sobrevivir en condiciones adversas, como la falta de oxígeno o nutrientes".

Los resultados preliminares indicaron que, cuando utiliza ADP, la proteína no solo aumenta su actividad, sino que también amplía el tipo de moléculas sobre las que actúa. A nivel estructural, los investigadores describen que la proteína cambia de forma (como unas “pinzas”) para activarse, lo que "aporta información clave para el diseño de futuros tratamientos más precisos y abre la puerta a estudiar otras proteínas similares implicadas en cáncer".