La acción de los estrógenos, la principal hormona sexual femenina, depende de cómo se retuerce o "superenrolla" el ADN dentro del núcleo celular, una propiedad física que resulta clave para que las células respondan a esta señal hormonal. Esta es la principal conclusión del hallazgo científico, publicado en la revista 'Science Advances', que revela una nueva capa de regulación genética con posibles implicaciones para mejorar las terapias contra el cáncer de mama. Demostró que la forma en la que el ADN se enrolla y desenrolla en el núcleo celular condiciona la activación de cientos de genes regulados por los estrógenos. "Hemos descubierto que la forma en que se enrolla y desenrolla la molécula de ADN, su topología, es clave para que las células respondan a los estrógenos", explicó el investigador del CNIO Felipe Cortés, coautor principal de la investigación.

También son autores del trabajo Gonzalo Millán-Zambrano, del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa-Cabimer (Universidad de Sevilla-CSIC-Universidad Pablo de Olavide) y José Terrón Bautista, ahora investigador postdoctoral en el Helmholtz Zentrum de Múnich (Alemania).

Este centro explicó que los estrógenos intervienen en procesos esenciales como la reproducción, el metabolismo, el crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia, tanto en mujeres como en hombres. "Su amplia influencia se debe a que regulan la expresión de numerosos genes. El nuevo trabajo profundiza en cómo se produce esa regulación, mostrando que no depende solo de la secuencia genética, sino también de la configuración física del ADN".

En el interior del núcleo celular, la molécula de ADN cambia continuamente de forma, retorciéndose o desplegándose en cuestión de minutos. Estos cambios determinan qué genes se activan en cada momento. Según el estudio, "cuando llegan los estrógenos, unas enzimas llamadas topoisomerasas regulan el superenrollamiento del ADN y, con ello, controlan la activación de los genes necesarios para que la célula responda a la hormona". "Cuando llegan los estrógenos, las topoisomerasas regulan el enrollamiento del ADN, y con ello controlan la activación de los genes necesarios para que la célula responda a las hormonas", señaló Cortés, quien ejerce como jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO.

BIOLOGÍA MOLECULAR

Los autores explicaron que la investigación se enmarca en un cambio de paradigma en biología molecular, que reconoce que la información genética no se organiza solo en una dimensión lineal, sino también en tres dimensiones. Aunque el ADN humano mide unos dos metros si se desenrolla por completo, está compactado dentro de un núcleo de tamaño microscópico mediante un plegamiento altamente ordenado. Esta organización tridimensional permite que regiones alejadas del ADN entren en contacto físico, lo que resulta decisivo para activar o desactivar genes concretos.

"El plegamiento del ADN determina cómo la célula lee e interpreta la información del genoma. Empezamos a entender cómo esta organización tridimensional influye en la actividad de los genes”, afirmó Cortés. El estudio muestra que "los estrógenos inducen cambios físicos en ese plegamiento mediante el control del superenrollamiento del ADN".

Las topoisomerasas actúan modificando la tensión de la molécula, de forma similar a lo que ocurre cuando un cable se retuerce sobre sí mismo para aliviar la torsión. Estos cambios influyen en la organización tridimensional del genoma y favorecen contactos entre regiones reguladoras del ADN que son esenciales para activar los genes de respuesta a los estrógenos. "Los cambios en el superenrollamiento inducidos por las topoisomerasas afectan a la organización tridimensional del genoma y por tanto a cómo se tocan entre sí distintas regiones reguladoras", explicó el investigador.

En conjunto, el trabajo demostró que "la forma en que se retuerce el ADN es una capa de regulación de la expresión génica que había pasado inadvertida". Hasta ahora se pensaba que las topoisomerasas solo eliminaban tensiones del ADN, pero el estudio muestra que, al menos en la respuesta a estrógenos, la célula genera y modula activamente esas tensiones para estimular la activación génica.

TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

El CNIO destacó especialmente que este hallazgo guarde relación con el tratamiento del cáncer de mama, ya que muchos de estos tumores dependen de los estrógenos para crecer y se tratan bloqueando esa señal hormonal. Además, los inhibidores de topoisomerasas se emplean en la terapia de diversos cánceres, a veces en combinación con tratamientos hormonales. "Nuestros resultados muestran que la señalización hormonal y las topoisomerasas, tradicionalmente consideradas dianas terapéuticas independientes, están en realidad funcionalmente conectadas", indicó Cortés, lo cual podría "ayudar a explicar mecanismos de resistencia y contribuir al diseño de terapias más personalizadas y eficaces".

El trabajo cuenta con la participación de Gonzalo Millán-Zambrano y José Terrón Bautista. El estudio ha recibido financiación de organismos nacionales e internacionales, entre ellos el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Consejo Europeo de Investigación, la Fundación ”la Caixa” y la Asociación Española Contra el Cáncer.

Infografía de CireniaSketches/CNIO