Ubicado en el antiguo Hospital General de Madrid, el CARS inició su actividad como centro de exposiciones temporales de carácter nacional e internacional y, dos años después, el 27 de mayo de 1988, pasó a convertirse oficialmente en museo nacional bajo la denominación de Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía.

El 31 de octubre de 1990, con la presencia de los Reyes Juan Carlos I y Sofía, se inauguró oficialmente la sede del Museo, mientras que el 10 de septiembre de 1992 se presentó al público su colección permanente, con el ‘Guernica’ de Pablo Picasso como eje central del discurso museográfico.

La sede principal del Museo cuenta con una superficie de 84.048 metros cuadrados repartidos entre el Edificio Sabatini, antigua construcción hospitalaria del siglo XVIII declarada Monumento Histórico-Artístico en 1977, y el Edificio Nouvel, ampliación diseñada por Jean Nouvel e inaugurada en 2005. Además, la institución dispone de dos sedes en el Parque del Retiro de Madrid: el Palacio de Cristal, actualmente en obras, y el Palacio de Velázquez.

La institución explicó que sus colecciones, iniciadas con cerca de 10.000 obras procedentes del antiguo Museo Español de Arte Contemporáneo (MEAC), reúnen actualmente 31.289 piezas. A lo largo de estos años, el Museo ha ampliado sus fondos mediante compras, donaciones y depósitos, además de incorporar nuevos formatos como cine, vídeo, artes vivas y performance.

El Museo Reina Sofía destacó asimismo su apuesta por la incorporación de mujeres artistas y por el arte latinoamericano. En la actualidad, la institución se define como un espacio dedicado a la nueva creación artística, la generación de conocimiento y la investigación en Humanidades y Ciencias Sociales, además de un testigo activo de la transformación de la sociedad.