El hallazgo, publicado en la revista científica 'Nature Metabolism', del que informó el CNIC, abre una "nueva vía de investigación para futuras terapias frente a enfermedades mitocondriales graves, que en la actualidad carecen de cura", explicó esta entidad dependiente del Ministerio de Ciencia de España. Las mitocondrias son las estructuras celulares encargadas de producir energía mediante la respiración celular. Pero no solo generan energía: también influyen en procesos esenciales como la síntesis de nucleótidos, los "ladrillos" que forman el ADN y el ARN. Cuando la respiración mitocondrial falla (algo frecuente en enfermedades mitocondriales y en algunos tipos de cáncer) las células pierden la capacidad de crecer y dividirse con normalidad.

El estudio demuestra que "esa dependencia no es absoluta". El equipo liderado por el investigador del CNIC y del Centro de Investigación Biomédica en Red (Ciber) de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (Ciberfes) José Antonio Enríquez consiguió "desacoplar experimentalmente la producción de nucleótidos del funcionamiento de la mitocondria mediante una herramienta genética llamada ScURA".

La clave está en la levadura 'Saccharomyces cerevisiae', utilizada para hacer pan y cerveza. A diferencia de las células humanas, esta levadura puede vivir sin oxígeno y dispone de rutas metabólicas alternativas para fabricar nucleótidos. Los investigadores identificaron en ella una enzima capaz de sostener esa producción sin depender de la respiración mitocondrial. Esa enzima utiliza fumarato (un metabolito derivado de los nutrientes) en lugar de oxígeno.

El gen que codifica esta enzima, denominado ScURA, fue extraído del genoma de la levadura e introducido en células humanas con defectos mitocondriales. El resultado fue concluyente: "las células modificadas recuperaron la capacidad de producir ADN y ARN incluso cuando su cadena respiratoria estaba bloqueada", afirmó el CNIC.

"La mitocondria no solo produce energía, también condiciona procesos básicos como la síntesis de ADN", explicó Enríquez, quien añadió que el trabajo demuestra que, si se proporciona a la célula "una vía alternativa para fabricar nucleótidos, es posible sostener la proliferación celular incluso cuando la respiración mitocondrial falla".

Uno de los hallazgos más relevantes es que las células modificadas con ScURA pudieron crecer en condiciones estándar de laboratorio sin necesidad de suplementar el medio con uridina, una estrategia que normalmente se utiliza para compensar defectos mitocondriales.

Además, la investigación mostró que esta enzima alternativa mejora la eficiencia en el uso de nutrientes sin alterar otras funciones celulares esenciales. Para el primer autor del trabajo e investigador del CNIC, Andrea Curtabbi, la herramienta permite "separar por primera vez de forma clara los efectos directos de la disfunción mitocondrial sobre la síntesis de nucleótidos de otros efectos secundarios del metabolismo celular".

ENFERMEDADES GRAVES Y RARAS

Las enfermedades mitocondriales son patologías raras y graves en las que las células no pueden mantener funciones básicas debido a fallos en la respiración celular. En muchos casos no existen tratamientos efectivos. Los resultados del estudio permiten "comprender mejor qué procesos metabólicos resultan críticos cuando la mitocondria deja de funcionar, lo que podría facilitar el diseño de estrategias terapéuticas más precisas en el futuro".

En el trabajo han participado también la Universidad de Colonia (Alemania), la Universidad de Valladolid y el Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM, CSIC–Universidad de Valladolid). El estudio ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Human Frontier Science Program, la Fundación Leducq y el Instituto de Salud Carlos III–Ciberfes.