Los primeros autores del estudio son el doctor Enrique J. Arenas y Alex Martínez-Sabadell, y lo ha dirigido el doctor Joaquín Arribas, investigador del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) del Campus Vall d’Hebron y de Ciberonc, director del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) y profesor ICREA.

Las nuevas inmunoterapias se focalizan en garantizar la llegada de células inmunes citotóxicas a los tumores. Hasta ahora se creía que, una vez en el tumor, los linfocitos activos provocarían ineludiblemente la muerte de las células malignas.

"En algunas neoplasias hematológicas ya han sido aprobados. Sin embargo, en ensayos con tumores sólidos se ha fracasado. Hasta ahora se creía que este fracaso era debido a la incapacidad de las células T de alcanzar las células tumorales. Pero se sabía poco de los mecanismos que usan los tumores para resistir el ataque directo de las células T. Es en este sentido en el que hemos centrado nuestra investigación", explicó el doctor Arribas, investigador del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO).

ANTICIPARSE A LAS RESISTENCIAS

El fracaso de los TCB y los CAR en el tratamiento de los tumores sólidos motivó una "intensa" investigación que ha ayudado a identificar mecanismos de resistencia primaria y adquirida. "Ya se están implementando diferentes estrategias para superar estos mecanismos de resistencia, pero nosotros quisimos profundizar y ver si, además de estos, existían más mecanismos que ayudaran a las células tumorales a soportar el ataque de los linfocitos dirigidos", señaló el doctor Arribas.

En el estudio que ahora se ha publicado, el doctor Arribas y su equipo trataron de manera crónica células tumorales con TCB y CAR para identificar estos mecanismos de resistencia. El Dr. Joaquín Arribas señaló que gracias a este trabajo de investigación "descubrimos que, incluso cuando un linfocito citotóxico tiene acceso al tumor, situación en la cual se asumía que sería capaz de destruirlo, este es es capaz de desarrollar una estrategia de evasión, que es la interrupción de la vía de señalización de interferón gamma. Esto le permite escapar al ataque del linfocito, lo que podría explicar por qué no han funcionado los estudios clínicos en tumores sólidos".

El interferón gamma es una citoquina que estimula y modula el sistema inmune. "Es como una especie de interruptor que controla la muerte celular. Algunas células tumorales aprenden a apagar esta vía y así sobreviven al ataque de los linfocitos, que siguen intentando matarla, pero no son capaces de lograrlo", apunta el doctor Arenas, primer firmante del artículo.

"Sin embargo, hasta ahora no es fácil identificar en la práctica clínica cuáles son los pacientes que tienen esta vía apagada. Este sería el siguiente paso en la investigación; el poder desarrollar un método sencillo para saberlo", añadió el doctor.

MEJORAR LOS ENSAYOS CLÍNICOS

Investigaciones previas llevadas a cabo en el VHIO han avanzado en cómo lograr mejorar los resultados de la inmunoterapia. Así, a finales de 2018 el equipo del Dr. Arribas logró demostrar la eficacia de un TCB que detecta una proteína presente exclusivamente en células tumorales de un subtipo de cáncer de mama agresivo. Ahora se trabaja en un nuevo ensayo clínico que se espera iniciar en 2024, en el que se explorará el uso de un CAR T para el tratamiento del cáncer de mama.

"Gracias a los hallazgos que hemos hecho con esta investigación, ahora podremos hacer un cribado mejor de las pacientes que entrarán en el estudio y prever también en qué momento pueden aparecer resistencias y desarrollar estrategias que nos ayuden a esquivarlas", comentó el doctor Arribas.