El resultado, inesperado, se publicó en la revista 'Science' y lo científicamente sorprendente, según ha detallado el equipo investigador, es que "cambia el modelo clásico que atribuía este proceso casi en exclusiva a las neuronas del hipotálamo y a las gónadas".

El descubrimiento lo han firmado Eva González‑Suárez y Alejandro Collado Solé, del Grupo de Transformación y Metástasis del CNIO, especializado en cáncer de mama. Según han explicado ambos, el hallazgo surgió al estudiar la proteína RANK fuera de su campo habitual: "Fuimos siendo conscientes poco a poco de la relevancia del descubrimiento tras compartir los datos con expertos en reproducción y neurociencia".

En modelos de ratón, al suprimir RANK en todo el organismo observaron alteraciones en la madurez sexual. Después, al eliminar RANK en etapas concretas del desarrollo (pubertad o adultez) también se vio afectada la fertilidad, pues no había estrógenos en hembras ni testosterona en machos, hormonas que dirigen el desarrollo sexual. Esa pista les llevó a recorrer el eje hipotálamo‑hipófisis‑gónadas “en sentido inverso”, hasta el hipotálamo, donde comprobaron que "RANK se expresa sobre todo en microglía".

El equipo generó modelos animales (murinos) en los que solo se suprimía RANK en la microglía. Cuando lo hicieron desde el nivel embrionario, se retrasó el desarrollo sexual y los adultos presentaron problemas de fertilidad. Además, observaron que la microglía "cambia su forma y disminuye su interacción con las neuronas GnRH en las terminaciones de estas neuronas, repercutiendo en la liberación hormonal que enciende la pubertad".

"Los hallazgos más importantes son, sin duda, los que abren nuevas preguntas, y este sienta las bases de nuevas líneas de investigación en el laboratorio", ha afirmado la jefa del grupo, González‑Suárez. Junto con Collado Solé, ha manifestado que han vivido esta investigación "con muchas ganas" de aprender y el hecho de trabajar con expertos de áreas tan diversas les ha enseñado "a pensar de forma creativa y a no temer salir de nuestra zona de experiencia".

Para conectar el mecanismo con pacientes, estudiaron casos de hipogonadismo hipogonadotrófico congénito (HHC), un síndrome vinculado a alteraciones en las neuronas GnRH. En muestras humanas hallaron mutaciones del gen RANK no descritas hasta ahora, "lo que refuerza la trascendencia clínica del mecanismo identificado en los modelos animales".

UN RECORRIDO CIENTÍFICO INESPERADO

El grupo del CNIO llevaba años investigando RANK en la mama (su papel en el embarazo y su relación con el cáncer) y la interacción con hormonas sexuales (por ejemplo, el aumento de actividad de RANK en hueso cuando bajan los estrógenos en la menopausia). Ese recorrido desembocó, de forma inesperada, en el cerebro y en la fertilidad. Ahora, supone un nuevo avance en la búsqueda de posibles dianas terapéuticas en trastornos de maduración sexual y de fertilidad.

"En el hipotálamo se regulan funciones esenciales para la supervivencia… saber que la activación de la microglía está regulada por RANK y que puede modular sistemas neuronales es clave", ha destacado el equipo.