La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria poco frecuente, que suele manifestarse entre los 30 y 50 años. Este trastorno se caracteriza por la aparición de síntomas motores, cognitivos y psiquiátricos que alteran de forma significativa la vida cotidiana de los pacientes.

Tradicionalmente, las manifestaciones motoras y cognitivas se han asociado a la disfunción de los circuitos corticobasales. Sin embargo, actualmente se sabe que la neurodegeneración se propaga de forma gradual a otras estructuras del cerebro como el hipocampo, una región muy importante para el aprendizaje, la memoria y la orientación espacial.

“En esta área del cerebro, parece que ciertas modificaciones químicas en el ARN mensajero, una molécula que contiene la información genética necesaria para sintetizar proteínas, afectarían a la expresión de genes implicados en los procesos de memoria. Nuestro objetivo era identificar estas alteraciones del ARN y confirmar su papel en la aparición de los déficits cognitivos, en un modelo animal de la enfermedad de Huntington”, explica Verónica Brito, líder del estudio, publicado en la revista ‘Cellular and Molecular Life Science’.

MARCA EPIGENÉTICA

El equipo de investigadores se centró en estudiar la modificación del ARN mensaje llamada m6A, la más abundante en el cerebro de los mamíferos. Se trata de una marca epigenética que consiste en la incorporación de un grupo metilo en el material genético. Esta modificación actúa como una especie de interruptor que controla la expresión de los genes, puesto que regula el destino y la función de los ARNs mensajeros, según Brito, investigadora del grupo Idibaps Fisiopatología y tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y profesora de la Universidad de Barcelona.

“El análisis de muestras de hipocampo de los ratones empleados como modelo de la enfermedad muestra cambios en los niveles de metilación de ARNs mensajeros relacionados con distintos mecanismos patogénicos del Huntington. Principalmente, aquellos involucrados en la disfunción de las sinapsis neuronales, tanto en etapas anteriores como posteriores a la aparición de los síntomas”, añade.

Los resultados del estudio también demuestran que, después de realizar un entrenamiento cognitivo, en el hipocampo de los animales tiene lugar una pérdida anómala de los grupos metilo m6A, en genes esenciales para la organización de las sinapsis.

"Es posible que esto constituya la base de los déficits cognitivos de la enfermedad, ya que si restauramos el patrón de metilación, mediante manipulaciones genéticas, las alteraciones de la memoria espacial y de reconocimiento mejoran", declara Anika Pupak, primera autora del artículo.

Silvia Ginés, profesora de la Universidad de Barcelona y colíder del trabajo, añade: "Nuestra investigación evidencia que las marcas m6A del ARN mensajero constituyen una nueva firma de modificaciones postranscripcionales que juegan un papel clave tanto en la desregulación genética como en la aparición de los déficits cognitivos de la enfermedad de Huntington".