Utilizando un modelo de ratón con una mutación de este gen, el estudio demuestra que la vasopresina, una hormona cerebral clave en las relaciones sociales, no se libera correctamente en el septum lateral, una pequeña región del cerebro que forma parte del sistema límbico que regula las emociones, las motivación y los comportamientos sociales. Los resultados, publicados en 'Nature Communications', demuestran que la liberación correcta de la vasopresina en esta región regula comportamientos como la sociabilidad y la agresividad social mediante receptores distintos que se pueden modificar.

Según informó el CSIC en una nota, estos resultados aportan por primera vez una explicación detallada de cómo una mutación genética vinculada al autismo desemboca en problemas de interacción social. Hasta ahora se sabía que el gen Shank3 estaba relacionado con este trastorno, pero faltaba entender el mecanismo biológico que lo conecta con los síntomas. La clave, según demuestra este estudio, está en la vasopresina: una hormona cerebral que actúa como mensajero entre neuronas y que resulta esencial para regular la sociabilidad y la agresividad en los machos de ratón.

El equipo del laboratorio Cognición e interacciones sociales, que dirige el investigador del CSIC en el IN Félix Leroy, observó que en los animales con la mutación se pierde parte de la población de neuronas liberadoras de vasopresina en el núcleo de la estría terminal (estructura del cerebro clave en la comunicación del sistema límbico y en la regulación de emociones como el estrés o la ansiedad). Además, confirmó que estas neuronas liberan vasopresina en el septum lateral, con el resultado de que apenas llega vasopresina a esta zona. Esa alteración explica por qué los ratones con la mutación muestran menos sociabilidad y una reducción notable de la agresividad defensiva, un comportamiento que, en condiciones normales, permite a los machos defender su territorio.

SOCIABILIDAD Y AGRESIVIDAD

Además, el estudio demuestra que la vasopresina actúa en el septum lateral a través de dos receptores diferentes, cada uno responsable de un aspecto de la conducta: el receptor AVPR1a controla la sociabilidad, mientras que el receptor AVPR1b regula la agresión social. Cuando los investigadores manipularon estos receptores, comprobaron que podían rescatar cada comportamiento de forma independiente: “Conseguimos mejorar la sociabilidad sin aumentar la agresividad, algo fundamental si pensamos en un futuro tratamiento”, señaló Félix Leroy.

Para comprobarlo, el equipo recurrió a un nuevo biosensor de vasopresina desarrollado en colaboración con el laboratorio de Yulong Li de la Universidad de Pekín. Esta herramienta, nunca antes aplicada a esta hormona, permitió visualizar en tiempo real cómo se liberaba la vasopresina en el cerebro. “Gracias a esta tecnología pudimos demostrar que la alteración no estaba en todo el sistema nervioso, sino en un circuito muy específico”, subrayó María Helena Bortolozzo-Gleich, primera autora del estudio. Además, una colaboración con investigadores de la Universidad de Zúrich les permitió validar la fiabilidad de los resultados a través del análisis computacional de los datos.

El CSIC recordó que los resultados de esta investigación están protegidos mediante una solicitud de patente orientada a desarrollar fármacos capaces de activar de forma selectiva el receptor AVPR1a, responsable de la sociabilidad. La idea es diseñar terapias que mejoren los déficits sociales en personas con autismo sin inducir efectos secundarios relacionados con la agresividad. El estudio se ha realizado en ratones macho porque la vía de la vasopresina está más desarrollada en los machos y solo ellos muestran la agresión territorial que se quería analizar.

Esta diferencia sexual podría ayudar a explicar, al menos en parte, por qué el autismo es más frecuente en varones, aunque también se baraja que en mujeres el trastorno pueda manifestarse de forma distinta o estar infradiagnosticado. “Nuestros resultados apuntan a que los tratamientos del futuro podrían personalizarse teniendo en cuenta estas diferencias”, añadió Leroy.

FINANCIACIÓN

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación del Consejo Europeo de Investigación (ERC) en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea, el programa de becas Cidegent de la Generalitat Valenciana, la Fundación Severo Ochoa y la Fundación “la Caixa”. Además, ha contado con el apoyo económico de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, la Fundación de Ciencias Naturales de China y la Fundación Nacional de Ciencias de Suiza.

La investigación forma parte del proyecto europeo MotivatedBehaviors, cuyo objetivo es estudiar el papel del septum lateral en la regulación de los cambios que se producen en trastornos asociados con deficiencias de comportamiento social. En esta línea, Leroy ha desarrollado una amplia trayectoria en el estudio de esta región cerebral. En 2023, su grupo publicó en Cell un trabajo que demostró cómo la señalización de la hormona liberadora de corticotropina desde la corteza prefrontal hasta el septum lateral suprime la interacción con individuos familiares. Esta trayectoria científica de Leroy se ha visto reconocida con el galardón EBBS Mid Career Award, otorgado recientemente por la European Brain and Behaviour Society.