Esta interacción podría estar en el origen del daño progresivo que caracteriza a la principal causa de este tipo de demencia. Este nuevo marco teórico abre además vías para desarrollar tratamientos dirigidos simultáneamente a ambos sistemas, según las conclusiones del trabajo.

El estudio reúne y reinterpreta años de hallazgos genéticos que hasta ahora habían sido analizados de forma independiente. Sus autores sostienen que las alteraciones hereditarias asociadas al alzhéimer no afectan exclusivamente a las neuronas, responsables de procesar y transmitir información en el cerebro, sino también a la microglía, un conjunto de células especializadas que constituye la principal línea de defensa inmunitaria del sistema nervioso central.

La investigación identifica una convergencia de las señales genéticas asociadas a la enfermedad en dos grandes procesos biológicos: la disfunción neuronal y la alteración de los mecanismos de respuesta de la microglía. Según los autores, ambas alteraciones actuarían de forma interdependiente y contribuirían conjuntamente al desarrollo y progresión de la enfermedad.

Los resultados refuerzan la idea de que el alzhéimer no es únicamente una enfermedad provocada por el deterioro de las neuronas. Por el contrario, la evidencia genética acumulada apunta a que las células inmunitarias del cerebro desempeñan un papel central en la aparición y evolución de la patología, una hipótesis que ha ido ganando peso durante los últimos años pero que ahora recibe uno de sus respaldos genéticos más sólidos.

En la investigación participaron científicos de numerosos centros internacionales, coordinados por el científico del Center for Neurogenomics and Cognitive Research de Amsterdam (Países Bajos) Emil Uffelmann como autor de correspondencia. El consorcio incluyó a instituciones como el Regeneron Genetics Center, la Mayo Clinic, la Universidad de Pensilvania, la UCLA, el Mount Sinai Health System y el Estonian Biobank, además de grandes cohortes genómicas de Europa y Estados Unidos.

Los investigadores argumentan en sus conclusiones que "cuando las neuronas comienzan a perder sus funciones normales y, al mismo tiempo, la microglía deja de responder adecuadamente al daño cerebral, se crea un entorno favorable para la acumulación de proteínas anómalas, la inflamación persistente y la destrucción progresiva de las conexiones neuronales", fenómenos estrechamente asociados al deterioro cognitivo característico del alzhéimer.

EL MAYOR MAPA GENÉTICO

Para contextualizar sus hallazgos, los investigadores revisaron toda la evidencia genética previa sobre la enfermedad de alzhéimer disponible en el GWAS Catalog. Tras analizar 206 estudios y seleccionar 49 investigaciones centradas específicamente en variantes comunes asociadas a la enfermedad, identificaron 174 regiones genómicas independientes previamente relacionadas con el riesgo de desarrollar alzhéimer.

El análisis se basó en los principales marcadores genéticos significativos descritos en esos trabajos y permitió elaborar el mapa más completo vinculado a la enfermedad recopilado hasta la fecha de los 'loci' (plural de 'locus'), es decir, de las posiciones concretas del ADN donde se encuentran variantes genéticas asociadas a una determinada enfermedad.

El equipo también comparó sus resultados con la literatura científica sobre variantes raras asociadas al alzhéimer. Para ello revisó 32 estudios especializados, identificando 25 genes que habían sido relacionados con la enfermedad en investigaciones previas. Esta comparación permitió evaluar "hasta qué punto las señales detectadas en el nuevo estudio coinciden con los mecanismos genéticos descritos anteriormente y reforzar la identificación de genes implicados en el desarrollo de la patología".

CAMBIO DE PARADIGMA

El trabajo supone además un intento de integrar en un único modelo biológico numerosos descubrimientos realizados durante décadas. Muchas de las variantes genéticas identificadas en grandes estudios internacionales parecían apuntar a mecanismos diferentes, pero el nuevo análisis sugiere que buena parte de ellas terminan afectando a una misma red funcional compuesta por neuronas y células inmunitarias cerebrales.

A juicio de los autores, esta visión integrada podría ayudar a explicar "por qué algunos tratamientos centrados exclusivamente en una única diana biológica, como la eliminación de placas de beta-amiloide, han mostrado beneficios limitados o insuficientes para frenar el avance de la enfermedad".

Los hallazgos apuntan a que las futuras terapias "podrían resultar más eficaces si combinan estrategias destinadas a proteger la función neuronal con otras dirigidas a restaurar o modular la actividad de la microglía y otros componentes del sistema inmunitario cerebral".

DETECCIÓN TEMPRANA

Además de ofrecer una nueva explicación sobre los mecanismos fundamentales del alzhéimer, los investigadores consideran que sus resultados pueden ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores para detectar antes la enfermedad o estimar con mayor precisión el riesgo de desarrollarla.

La investigación, publicada en acceso abierto y firmada por un amplio equipo internacional, representa uno de los esfuerzos más ambiciosos realizados hasta ahora para sintetizar el conocimiento genético acumulado sobre el alzhéimer.